Lupus Eritematoso Sistemico

Nefrite Lúpica
Última Revisão: 10/10/2009
AUTOR
Cristiane Bitencourt Dias
Doutora em Nefrologia pela USP. Médica Preceptora da Residência de Clínica Médica do Hospital dos Servidores Públicos do Estado de São Paulo. Médica Nefrologista do Hospital Samaritano.

INTRODUÇÃO

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune caracterizada pela produção de vários autoanticorpos, incluindo anticorpos para antígenos nucleares (FAN), contra DNA, histonas e ribonucleoproteínas (RNP). O Colégio Americano de Reumatologia criou critérios para o diagnóstico de LES, conforme demonstrado na Tabela 1.



Tabela 1: Critérios para o diagnóstico de LES pelo Colégio Americano de Reumatologia.

Presença de 4 ou mais critérios para o diagnóstico. Sensibilidade e especificidade de 96%

Rash malar

Rash discoide

Fotosensibilidade

Úlceras orais

Artrite não erosiva

Pleuropericardite

Doença renal (proteinúria e/ou hematúria)

Alterações neurológicas (convulsões ou psicoses)

Alterações hematológicas (anemia hemolítica, leucopenia/linfopenia, trombocitopenia)

Célula LE positiva, anti-DNA, anti-Sm, VRDL falso positivo

Fator antinuclear (FAN) positivo



O envolvimento renal, com o propósito de atender aos critérios acima, é definido pela presença de proteinúria persistente acima de 500 mg/dia e/ou pela presença de hematúria e/ou leucocitúria e/ou cilindros celulares no sedimento urinário, desde que outras causas de alterações na urinálise estejam afastadas (infecções urinárias, efeito de drogas etc.).

Ocasionalmente, alguns pacientes, no início da doença, não preenchem os critérios clínicos e sorológicos para o diagnóstico de LES e já se apresentam com quadro renal sugestivo de nefropatia lúpica.

A presença de doença renal é o preditor mais importante de morbidade e mortalidade em pacientes com LES. O curso clínico do LES, passando por atividades e remissões, requer uso de corticoides por longo período, além de outras drogas imunossupressoras.


EPIDEMIOLOGIA

O LES acomete preferencialmente mulheres, com pico de incidência entre 15 e 40 anos de idade, com um possível predomínio da doença nos afro-descendentes. O envolvimento renal é comum no LES, com doença renal clinicamente evidente ocorrendo em 50% dos casos. A literatura reforça que a nefrite lúpica aparece entre 6 e 36 meses após o diagnóstico de LES, não sendo rara, entretanto, a nefrite lúpica ser a manifestação inicial de LES. Em dados de biópsia renal do Registro Paulista de Glomerulopatias, a nefrite lúpica correspondeu a 66,2% das causas de glomerulopatias secundárias.


PATOGÊNESE

A patogênese está relacionada à formação de complexo imunes, compostos principalmente de anticorpos contra DNA, nucleossomas, cromatina, C1q, laminina, Sm, La (SS-B), Ro (SS-A), ubiquitina e ribossomos. Esses complexos imunes se depositam em mesângio e em espaço subendotelial, promovendo a ativação da cascata de complemento e influxo de neutrófilos e monócitos. Histologicamente, essas mudanças podem expressar uma proliferação mesangial ou uma proliferação mais intensa focal ou difusa. Clinicamente, este processo inflamatório traduz-se pela presença de sedimento urinário rico (hematúria, leucocitúria, cilindrúria e proteinúria) e graus variados de declínio da filtração glomerular. Podem ocorrer também depósitos de complexos imunes em região subepitelial, havendo ativação da cascata de complemento, porém, sem o influxo de células inflamatórias. Esse depósito se manifesta clinicamente por proteinuria nefrótica e histologicamente por nefropatia membranosa.


CLASSIFICAÇÃO DA NEFRITE LÚPICA

O diagnóstico histológico do tipo de nefrite lúpica requer a realização de exame de microscopia óptica e imunofluorescência. Mais recentemente, a microscopia eletrônica foi incorporada como método adicional para o diagnóstico de lesões glomerulares. Os achados esperados na imunofluorescência de uma nefrite lúpica são de depósitos de vários tipos de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA), além de complemento (C3, C4 E C1q).

A nefrite lúpica pode ser classificada em:



1. Classe I: nefrite lúpica com mínima alteração mesangial, caracterizada pela presença de complexos imunes no mesângio, detectáveis pelo exame de imunofluorescência ou microscopia eletrônica. A microscopia óptica é normal e não há alterações no exame de urina ou função renal.

2. Classe II: nefrite lúpica proliferativa mesangial, caracterizada por hipercelularidade mesangial ou expansão da matriz mesangial. Clinicamente, manifesta-se por hematúria e/ou proteinúria microscópica. O prognóstico é bom e nenhuma terapia específica é recomendada, a não ser que ocorra evolução para doença mais avançada.

3. Classe III: nefrite lúpica proliferativa focal, caracterizada por proliferação endocapilar e extracapilar acometendo menos de 50% dos glomérulos à microscopia óptica, sendo usualmente associada a depósitos subendoteliais. Alterações mesangiais podem estar presentes. Crescentes glomerulares e necrose fibrinoide podem ocorrer. Clinicamente, apresenta-se por hematúria, proteinúria (geralmente não nefrótica) e/ou alteração de função renal.

4. Classe IV: nefrite lúpica proliferativa difusa, na qual as lesões histológicas são semelhantes às da classe III, porém com acometimento de mais de 50% dos glomérulos. É a forma mais grave de nefrite lúpica. Clinicamente, apresenta-se como hematúria, proteinúria (podendo estar chegar a valores nefróticos) e insuficiência renal.

5. Classe V: nefrite lúpica membranosa, que se apresenta com espessamento da membrana basal glomerular, além de alterações mesangiais. Esse espessamento ocorre em função da presença de depósitos subepiteliais. Essa forma de nefrite corresponde a aproximadamente 20% dos casos de nefrite lúpica e sua expressão clínica é a de síndrome nefrótica. Quando adequadamente tratada, apresenta sobrevida renal ao redor de 90% dos casos.

6. Classe VI: nefrite lúpica com esclerose avançada, caracterizada por esclerose global de mais de 90% dos glomérulos. São pacientes com lesões crônicas cicatriciais que receberam tratamento conservador de doença renal crônica, sendo a indicação de tratamento imunossupressor apenas em função do acometimento de outros órgãos.



A transformação entre as classes histológicas pode ocorrer tanto de classes mais graves para as menos graves (em resposta a terapêutica instituída), como no sentido inverso, sobretudo em situações de recidivas ou tratamento inadequado.


MANISFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os pacientes com as formas mais leves de nefrite lúpica (classes I e II) costumam apresentar sedimento urinário pouco ativo e a proteinúria, quando presente, é inferior a 1 g/dia. É comum encontrar títulos elevados de anti-DNA e hipocomplementemia.

Pacientes com histologia de classe III apresentam hematúria e cilindros hemáticos em 50% dos casos, com proteinúria nefrótica em 30%; hipertensão arterial é pouco frequente e as provas sorológicas para lúpus geralmente estão positivas.

Já os pacientes com classe IV apresentam alterações de sedimento urinário mais frequentes e mais exuberantes que as demais classes, com síndrome nefrótica em mais da metade dos casos. Insuficiência renal moderada também é comum, e evolução com rápida perda de função pode ocorrer em 20% dos casos.

Na classe V, a manifestação é de síndrome nefrótica geralmente com função renal normal, podendo haver casos de comprometimento de função renal que sugerem um componente proliferativo junto com a histologia de membranosa.


TESTES IMUNOLÓGICOS NA NEFRITE LÚPICA

O FAN possui sensibilidade de 90% para o diagnóstico de lúpus e especificidade de 70%. É importante lembrar que este exame pode ser positivo em diversas outras situações clínicas, como em outras doenças reumatológicas, neoplasias, infecções etc. O anti-DNA está presente em até 90% das nefrites lúpicas não tratadas. O anti-Sm é um exame muito específico para LES, porém só é positivo em 25% dos casos. A hipocomplementemia é um bom marcador de atividade da doença, sendo usada tanto no diagnóstico, como no acompanhamento de recidivas e avaliação de efeito de tratamento. Em até 50% dos casos da forma membranosa de nefrite lúpica, não há detecção de autoanticorpos à época do diagnóstico. Além disso, não é raro, nesta forma da lesão, que os critérios diagnósticos do Colégio Americano de Reumatologia não sejam preenchidos à apresentação inicial.


INDICAÇÃO DE BIÓPSIA RENAL EM NEFRITE LÚPICA

A biópsia renal deve ser feita no paciente com LES quando houver sedimento urinário rico (hematúria, leucocitúria e cilindrúria), proteinúria e/ou perda de função renal, pois a terapêutica depende da classificação histológica. Entretanto, a biópsia renal não deve atrasar o tratamento, como nos casos de nefrite lúpica proliferativa (classe III ou IV), cuja clínica de perda de função renal e urina com sedimento ativo é muito característica. Nesta situação, deve-se iniciar o tratamento independentemente do momento da realização da biópsia renal. Além do diagnóstico do tipo de nefrite, a biópsia renal também permite avaliar o grau de comprometimento túbulo-intersticial e vascular do rim.


DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

Podemos dividir os diagnósticos diferencias em dois grupos:



1. Doença renal sem manifestações clínicas: deve-se fazer diagnóstico diferencial com qualquer glomerulopatia primária, porém sempre suspeitar de nefrite lúpica em mulheres jovens e com outras doenças autoimunes associadas.

2. Doença renal com manifestações sistêmicas: os diagnósticos diferenciais incluem crioglobulinemia, vasculites relacionadas a ANCA, neoplasias e infecções.


TRATAMENTO

As nefrites lúpicas classes I e II são de bom prognóstico e não necessitam de terapêutica específica, a não ser que progridam para classes mais graves.

As lesões de classe III ou IV, ou qualquer forma que apresentar declínio de função renal ou crescentes celulares à histologia renal, devem ser tratadas com imunossupressão rígida de duração aproximada de 24 meses. O esquema clássico proposto para esses casos é o do National Institute of Health (NIH):



1. Prednisona 1 mg/kg/dia por 8 semanas, sendo diminuído progressivamente e mantido em dose de 5 a 10 mg/dia por pelo menos 5 anos sem nenhuma atividade imunológica e se a lesão renal não tiver sido muito grave. Se o quadro inicial se manifestar com uma glomerulonefrite rapidamente progressiva, sugere-se pulsoterapia com metilprednisolona 8 mg/kg/dia por 3 dias, seguido da dose de corticoide de 1 mg/kg/dia por 8 semanas.

2. Pulsos mensais de ciclofosfamida 500 a 1.000 mg/m2 endovenosa, num total de 6 pulsos (6 meses), seguidos de outros dois pulsos agora com intervalo de 2 meses do 6º pulso e entre eles, seguindo-se outros três últimos pulsos, agora com intervalo de 3 meses entre o 8º pulso e entre eles.

3. Em formas de apresentação clínica não tão grave e sem muita repercussão sistêmica do lúpus é possível após os 6 primeiros pulsos manter o paciente com azatioprina 2 mg/kg/dia ou micofenolato, em média 1.500 mg/dia divididos em duas tomadas, até completar 18 meses.



A nefrite lúpica classe V tem sua terapêutica ainda sem consenso. Entretanto, a maioria dos autores optam por tratamento com prednisona 1 mg/kg/dia por 8 semanas sendo diminuído progressivamente e mantido em dose de 5 a 10 mg/dia por pelo menos 5 anos sem nenhuma atividade imunológica, associado a azatioprina ou micofenolato por 6 meses. Como dito anteriormente, é considerada uma forma histológica de evolução benigna, com sobrevida renal de 90%.


COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO
Corticoide

Suas complicações são estéticas, com alterações de pele e fácies cushingoide, além de propensão a infecções e alterações ósseas (necrose asséptica de cabeça de fêmur e osteoporose secundária). Esta última complicação pode ser minimizada com o uso associado de cálcio 1.200 mg e vitamina D2 800 UI/dia. São importantes também as alterações metabólicas associadas ao uso crônico de corticoide, como ganho de peso, dislipidemias e indução e agravamento de diabetes melito e hipertensão arterial.


Ciclofosfamida

Tem efeitos colaterais agudos de náuseas, vômitos e cistite hemorrágica, que podem ser minimizados com uso de antieméticos e hidratação adequada. Seus efeitos colaterais a médio e longo prazos são: risco de infecções (incluindo-se infecções sistêmicas graves e septicemia), insuficiência gonadal, podendo levar à esterilidade e, mais raramente, neoplasias.


Azatioprina

Pode provocar depressão de medula óssea com anemia, leucopenia e plaquetopenia, também pode provocar hepatotoxicidade. Aumenta a suscetibilidade a infecções.


Micofenolato

Também é depressor de medula óssea, e agudamente pode provocar diarreias importantes que melhoram com a diminuição da dose ou a suspensão do remédio. Como as outras drogas imunossupressoras, associa-se a um risco aumentado de infecções comuns, assim como de formas mais graves e sepse.


BIBLIOGRAFIA

1. Appel GB, Cameron JS. Lupus nephritis. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ. Comprehensive clinical nephrology. 3. ed. Mosby-Elsevier; 2007

2. Malafronte P, Kirstajn GM, Betônico GN, et al. Paulista registry of glomerulonephritis: 5- years data reports. Nephrol Dial Transpl. 2006;21:3098-105.

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7. Schur PH, Falk RJ, Appel GB. Theraphy of diffuse or severe focal proliferative or severe membranous lupus nephritis.

Otima materia,gostei bastante,obrigada por partilhar.Gostaria de saber se todos podem tomar essa medicação e se é feita na farmacia de manipulação
com o uso associado de cálcio 1.200 mg e vitamina D2 800 UI/dia. Obrigada bjs